Forskare har upptäckt att en sällsynt mitokondriesjukdom hos nyfödda uppvisar cancerliknande förändringar vid celldelning, vilket orsakar att vävnader åldras i förtid. Upptäckten innebär ett viktigt steg framåt för att förstå syndromet och utveckla behandlingar för mitokondriella sjukdomar.
GRACILE-syndromet, en sällsynt mitokondriesjukdom som ingår i det finländska sjukdomsarvet, uppvisar förändrad celldelning och -metabolism som liknar cancer. I framtiden kunde liknande mitokondriella sjukdomar möjligtvis lindras genom att begränsa den överdrivna celldelningen, vilket skulle vara ett betydande framsteg. Detta framgår av en studie ledd av docent Jukka Kallijärvi och professor emerita Vineta Fellman vid Folkhälsans forskningscentrum och Helsingfors universitet. Studien publicerades i Nature Communications i april 2023.
Mitokondrierna är organeller i cellen och ansvarar för en stor del av cellens energiomsättning. Mutationer i de gener som är viktiga för mitokondriefunktionen orsakar mitokondriella sjukdomar hos människor. GRACILE-syndromet orsakas av en felaktig funktion i den mitokondriella andningskedjan, det system som mitokondrierna använder för att generera cellenergi. Syndromets tidiga tecken är tillväxthämning under fostertiden och efter födseln har barnet en svår lever- och njursjukdom med allvarliga metabola komplikationer. Barnen överlever endast några dagar eller veckor.
Genom att använda en musmodell med GRACILE-mutationen framtagen av professor Vineta Fellmans grupp i Lunds universitet visade forskargruppen i Helsingfors att det uppstår massiva skador på DNA i cellerna i de vävnader som är mest centrala för syndromet. Skadorna uppstår då cellerna försöker växa och dela sig trots energibrist. Följden är att cellcykeln misslyckas och cellerna drivs in i ett tillstånd som liknar åldrande.
Celltillväxten och DNA-replikationen kräver mycket energi och byggstenar, vilket gör att prolifererande celler kan vara särskilt mottagliga för störningar i mitokondriefunktionen. I flercelliga organismer har evolutionen utvecklat strikta mekanismer för att säkra celldelningsprocessen, till exempel som skydd mot cancer. Vissa av dessa fungerade inte hos möss som bar på GRACILE-mutationen.
Forskargruppen upptäckte att uttrycket av cancergenen c-MYC hade ökat upp till 40-falt i de sjuka vävnaderna. Genom att hämma funktionen av c-MYC i levercellerna hos de mutanta mössen med ett cancerläkemedel minskades DNA-skadorna.
”Detta var den mest häpnadsväckande upptäckten i vår studie. En kraftig ökning av ett protein som främjar celltillväxt tvingar tydligen cellerna att försöka dela sig även om deras resurser inte räcker till, och detta skapar en skadlig ond cirkel”, säger Kallijärvi.
Ett övertygande bevis för att okontrollerad celldelning och tillväxt orsakade förtida åldrande kom som en överraskning i ett experiment där ett alternativt oxidas hade införts i mössen som ett slags genterapi för att kompensera funktionsbristen i andningskedjan. Oxidaset förbättrade inte huvudfunktionerna i andningskedjan, men trots det minskade stressignaleringen i mitokondrierna och den överdrivna celldelningen nästan helt, vilket förhindrade cellförändringar och tidigt åldrande.
Intressant nog visade det sig att ketogen diet, som forskarna tidigare upptäckt att bromsar leversjukdomen hos de här mössen, har en liknande effekt på cellcykeln och DNA-skadorna. Ketogen kost har testats som behandling för patienter med lindrigare mitokondriesjukdomar. Forskningen fokuseras nu på vilka mekanismer som utlöser mitokondriell stressignalering och om dessa kan påverkas. En behandlingsmöjlighet som bör utredas i den experimentella sjukdomsmodellen är om begränsning av överdriven celldelningen lindrar symtom.
Jukka Kallijärvi, docent, gruppledare
Folkhälsans forskningscentrum och
Helsingfors universitets medicinska fakultet, Translational Stem Cell Biology and Metabolism research programme (STEMM)
Tfn: +358 50 448 7006
E-post: jukka.kallijarvi@helsinki.fi
Vineta Fellman, professor emerita i neonatologi
Lunds universitet, Pediatrik, Institutionen för kliniska vetenskaper
E-post: vineta.fellman@med.lu.se
Janne Purhonen, Rishi Banerjee, Vilma Wanne, Nina Sipari, Matthias Mörgelin, Vineta Fellman, Jukka Kallijärvi. Mitochondrial complex III deficiency drives c-MYC overexpression and illicit cell cycle entry leading to senescence and segmental progeria. Nature Communications. DOI 10.1038/s41467-023-38027-1
