Vad går fel i cellerna hos ett barn med en mitokondriekomplex III-sjukdom? Det är komplicerat, men en ny översiktsartikel av Kallijärvi-forskningsgruppen vid Folkhälsans forskningscentrum belyser vad vi hittills fått reda på.
I en ny översiktsartikel, nyligen publicerad i FEBS (Federation of European Biochemical Societies) Journal, diskuterar Rishi Banerjee, Janne Purhonen och Jukka Kallijärvi mitokondriekomplex III-funktionen och de många metabola fuktionsvägarna som är kopplade till den, konsekvenserna av CIII-brist hos människor, och hur dessa sjukdomar kan studeras experimentellt i laboratorier. Ämnet för granskningen är direkt relaterat till arbetet i forskningsgruppen, ledd av docent Jukka Kallijärvi och professor emeritus Vineta Fellman vid Folkhälsans forskningscentrum, som undersöker GRACILE-syndromet, en allvarlig CIII-bristsjukdom hos nyfödda barn.
Mitokondrier är organeller som finns i nästan alla djur- och växtceller, också dina. Mitokondrier är som en kombination av en fabrik och ett energikraftverk, där många olika näringsämnen, små molekyler från näringsämnen, oxideras eller ”förbräns” och deras energi lagras i enklare energimolekyler som är lättare för cellen att använda i olika biokemiska reaktioner. Oxidation innebär att en molekyl – i det här fallet en näringsämneshärledd molekyl – förlorar elektroner. Elektronerna flödar sedan som elektricitet genom och mellan fyra stora proteinkomplex (CI till CIV) som är det som kallas elektrontransportkedjan. En del av vägen bärs elektronerna av en liten lipidliknande molekyl som kallas koenzym Q (CoQ).
Andningskomplexen sitter i mitokondriernas inre membran, ett skikt av lipider, fetter, som i sig är en effektiv isolator. Andningskomplexen har inbyggda pumpar som använder elektriciteten, men i stället för att pumpa vätska pumpar de protoner. De pumpade protonerna fungerar som en reservoar av vatten som sedan rinner tillbaka genom kraftverkets turbiner. Men istället för att producera elektricitet igen, syntetiserar turbinerna adenosintrifosfat (ATP), en användbar molekyl med högt energivärde.
Att studera de här processerna via experimentella modeller kan hjälpa till att hitta nya behandlingar för mitokondriella sjukdomar.
Komplex III är det evolutionärt äldsta av de mitokondriella andningskomplexen. Förutom protontransport har komplex III en unik uppgift: det återoxiderar CoQ, med andra ord tar det bort de två elektroner som CoQ har tagit emot under oxidationen av näringsmolekyler, vilket gör att CoQ kan ta emot nya elektroner. Sammanlagt nio mitokondriella enzymer använder CoQ som en elektrontagare. Det betyder att om CIII av någon anledning är ur funktion kan det hända att enzymerna inte heller fungerar som de ska. Många av enzymerna producerar användbara molekyler som behövs för tillverkning av en mängd olika andra molekyler som behövs som exempelvis byggstenar i kroppen eller för RNA och DNA. De är också viktiga för oxidation av fettsyror och en av de vanligaste aminosyrorna i kroppen, prolin. En annan viktig uppgift för de mitokondriella enzymerna är att neutralisera vätesulfid, en giftig gas som produceras av vissa tarmbakterier.
Hos människor orsakar genmutationer som försämrar CIII-funktionen så kallade CIII-brister, såsom GRACILE-syndrom, svåra medfödda metabola sjukdomar som normalt börjar i tidig barndom. Sjukdomarna går oftast inte att behandla och vi vet inte ännu så mycket om sjukdomsmekanismerna, vilket hindrar utvecklingen av behandlingsmetoder. Kallijärvi/Fellman-forskningsgruppens resultat har pekat på att minskad energiproduktion (ATP) är mindre viktig som en sjukdomsmekanism vid CIII-brister än vad man tidigare trott, medan de andra CoQ/CIII-beroende metabola funktionsvägarna visat sig vara viktigare. Att studera de här processerna via experimentella modeller så som möss och odlade celler kan hjälpa till att hitta nya behandlingar för mitokondriella sjukdomar.
Läs hela artikeln här.
Jukka Kallijärvi & Simon Granroth
Källa:
Banerjee R, Purhonen J, Kallijärvi J. The mitochondrial coenzyme Q junction and complex III: biochemistry and pathophysiology. FEBS J. (2021) doi: 10.1111/febs.16164
