Grupp Lehesjoki

Molekylär bakgrund till epilepsisyndrom

Målet med vår forskning är att öka förståelsen för de molekylära grunderna i epilepsisyndrom. Detta sker genom identifiering av de underliggande defekta generna, följt av funktionella analyser av genprodukterna. Karakterisering av sjukdomsmekanismer i cell- och djurmodeller stöder långtidsmålet att utveckla nya terapiformer.

Ett centralt fokus i forskningen är sjukdomsmekanismer för progressiv myoklonusepilepsi EPM1 med användning av möss som har cystatin B-brist (Cstb - / -) och patient-härledda inducerade pluripotenta stamceller (iPSC) som modeller. Våra tidigare studier har påvisat att cystatin B har en roll i att reglera neuronal överlevnad under oxidativ stress och att tidig mikroglial aktivering och neuroinflammation bidrar till neuronal dysfunktion och död i Cstb - / - möss. Vår forskning fokuserar för närvarande på att undersöka kärnfunktionen hos cystatin B och molekylära mekanismer förknippade med synaptisk och mikroglisk dysfunktion. Inom det Business Finland-stödda ”New Modalities Ecosystem” -projektet som koordineras av Orion deltar gruppen i utforskandet av metaboliska kedjor som bidrar till utvecklingen av sällsynta neurodegenerativa sjukdomar.

Genidentifieringen sker via exomsekvensering och är inriktad på progressiva myoklonus-epilepsisyndrom och allvarliga progressiva encefalopatier i tidig barndom. Gruppen identifierade nyligen genen KCNC1 som visade sig vara en entral orsak till progressiva myoklonusepilepsier runtom hela världen och rapporterade identifiering av tre nya gener (UBA5, ADAM22, ZNHIT3) för progressiva encefalopatier. Genidentifiering innebär samarbete med stora internationella konsortier. Konsortiet vars mål är att utforska det molekylära genetiska spektrumet för PMEs leds av PI och professor Sam Berkovic i Melbourne.

Läs mera

Ledande forskare

Tarja Joensuu, PhD, Gruppledare

Saara Tegelberg, PhD

Kliniska forskare

Anna-Kaisa Anttonen, MD, PhD

Tarja Linnankivi, MD, PhD

Post-doc forskare

Carolina Courage, MD

Doktorander

Eduard Daura Sarroca, MSc

Katarin Gorski, MSc

Personal

Paula Hakala, Laboratoriekoordinator
Veronika Rezov, Laboratoriekoordinator

Katri Aksentjeff, Forskningsassistent 

Pennacchio LA, Lehesjoki A-E, Stone NE, Willour VL, Virtaneva K, Miao J, D'Amato E, Ramirez L, Faham M, Koskiniemi M, Warrington J, Norio R, de la Chapelle A, Cox DR, Myers RM. Mutations in the gene encoding cystatin B cause progressive myoclonus epilepsy (EPM1). Science 271: 1731-1734, 1996

Ranta S, Zhang Y, Ross B, Lonka L, Takkunen E, Messer A, Sharp J, Wheeler R, More S, Liu W, Soares MB, de Fatima Bonaldo M, Hirvasniemi A, de la Chapelle A, Gilliam TC, Lehesjoki A-E. The neuronal ceroid lipofuscinosis in human EPMR and mnd mutant mice are associated with mutations in CLN8. Nature Genet 23: 233-236, 1999

Kolehmainen J, Black GCM, Saarinen A, Chandler K, Träskelin A-L, Perveen R, Kivitie-Kallio S, Norio R, Warburg M, Fryns J-P, de la Chapelle A, Lehesjoki A-E. Cohen syndrome is caused by mutations in a novel gene, COH1, encoding a transmembrane protein with a presumed role in vesicle-mediated sorting and intracellular protein transport. Am J Hum Genet 72: 1359-1369, 2003

Lehtinen MK, Tegelberg S, Schipper H, Su H, Zukor H, Manninen O, Kopra O, Joensuu T, Hakala P, Bonni A, Lehesjoki A-E. Cystatin B deficiency sensitizes neurons to oxidative stress in progressive myoclonus epilepsy, EPM1. J Neurosci 29:5910-5915, 2009

Polvi A, Linnankivi T, Kivelä T, Herva R, Keating JP, Mäkitie O, Pareyson D, Vainionpää L, Lahtinen J, Hovatta I, Pihko H, Lehesjoki A-E. Mutations in CTC1, encoding the CTS telomere maintenance complex component 1, cause cerebroretinal microangiopathy with calcifications and cysts. Am J Hum Genet 90: 540-549, 2012

Tegelberg S, Kopra O, Joensuu T, Cooper JD, Lehesjoki A-E. Early microglial activation precedes neuronal loss in the brain of the Cstb-/- mouse model for progressive myoclonus epilepsy, EPM1. J Neuropathol Exp Neurol 71: 40-53, 2012

Okuneva O, Körber I, Li Z, Tian L, Joensuu T, Kopra O, Lehesjoki A-E. Abnormal microglial activation in the Cstb-/- mouse, a model for progressive myoclonus epilepsy, EPM1. Glia 63: 400-411, 2015

Muona M, Berkovic SF, Dibbens LM, Oliver KL, Maljevic S, Bayly MA, Joensuu T, Canafoglia L, Franceschetti S, Michelucci R, Markkinen S, Heron SE, Hildebrand M, Andermann E, Andermann F, Antonio Gambardella A, Tinuper P, Licchetta L, Scheffer IE, Criscuolo C, Filla A, Ferlazzo E, Ahmad J, Ahmad A, Baykan B, Said E, Topcu M, Riguzzi P, King MD, Ozkara C, Andrade DA, Engelsen BA, Crespel A, Lindenau M, Lohmann E, Saletti V, Massano J, Privitera M, Espay AJ, Kauffmann B, Duchowny M, Møller RS, Straussberg R, Afawi Z, Ben-Zeev B, Samocha KE, Daly MJ, Petrou S, Lerche H, Palotie A, Lehesjoki A-E. A recurrent de novo mutation in KCNC1 causes progressive myoclonus epilepsy. Nature Genet 47: 39-46, 2015

Muona M, Ishimura R, Laari A, Ichimura Y, Linnankivi T, Keski-Filppula R, Herva R, Rantala H, Paetau A, Pöyhönen M, Obata M, Uemura T, Karhu T, Bizen N, Takebayashi H, Anttonen A-K,14, Tanaka K, Palotie A, Waguri S, Lehesjoki A-E, Komatsu M. Biallelic variants in UBA5 link dysfunctional UFM1 ubiquitin-like modifier to severe infantile-onset encephalopathy. Am J Hum Genet 99: 683-694, 2016

Anttonen A-K, Laari A, Kousi M, Yang YJ, Jääskeläinen T, Somer M, Siintola E, Jakkula E, Muona M, Tegelberg S, Lönnqvist T, Pihko H, Valanne L, Paetau A, Hästbacka J, Kopra O, Joensuu T, Katsanis N, Lehtinen MK, Palvimo JJ, Lehesjoki A-E. ZNHIT3 is defective in PEHO syndrome, a severe encephalopathy with impaired cerebellar granule cell migration. Brain 2017 Mar 1. doi: 10.1093/brain/awx040. [Epub ahead of print]

Muona M, Fukata Y, Anttonen A-K, Laari A, Palotie A, Pihko H, Lönnqvist T, Valanne L, Somer M, Fukata M, Lehesjoki A-E. Dysfunctional ADAM22 implicated in progressive encephalopathy with cortical atrophy and epilepsy. Neurol Genet 2: e46, 2016 (doi: 10.1212/NXG.0000000000000046)

Nevanlinna V, Konovalova S, Ceulemans B, Muona M, Laari A, Hilander T, Gorski K, Valanne L, Anttonen AK, Tyynismaa H, Courage C, Lehesjoki AE. A patient with pontocerebellar hypoplasia type 6: Novel RARS2 mutations, comparison to previously published patients and clinical distinction from PEHO syndrome. Eur J Med Genet 103766, 2019 (doi:10.1016/j.ejmg.2019.103766)

Folkhälsans forskningsstiftelse

Helsingfors universitet

Sigrid Jusélius Stiftelse

Medicinska understödsföreningen Liv och Hälsa (“Life and Health Medical Fund”)

Business Finland 

Prof. Sam Berkovic, University of Melbourne, Australia / co-coordinator of the PME genetics consortium

EuroEpinomics CoGIE and RES consortia, Epi25 consortium

Prof. Amanda Sierra, University of the Basque Country, Leioa, Spain

Prof. Kari Eklund, University of Helsinki

Prof. Reetta Kälviäinen, University of Eastern Finland

Prof. Juha Kere, Folkhälsan Research Center and Karolinska Institute

Dr. Brendan Battersby, University of Helsinki

Dr. Christopher Jackson, University of Helsinki

Prof. Anu Wariovaara, University of Helsinki

Kontakt

    • Anna-Elina Lehesjoki

      direktör, gruppledare

    • tfn:
      050 448 4729

    • Anna-Elina är direktör vid Folkhälsans forskningscentrum

      Visa mer
    • Kontakta
    • Tarja Joensuu

      Administrativ gruppledare

    • tfn:
      029 412 580 eller 050 448 4731

    • PhD

      Visa mer
    • Kontakta